Gegründet wurde die Liga am 20. August 1920. An dem Meeting beteiligt waren die Akron Pros, die Canton Bulldogs, die Cleveland Indians, die Rock Island Independents und die Dayton Triangles. Ergebnis des Treffens war die Gründung der American Professional Football Conference (APFC). Die Idee der Gruppe war es den Standard im Football anzuheben und die Kooperationen untereinander zu verbessern. Bei einem weiteren Meeting am 17. September 1920 wurde schließlich noch einmal die Umbenennung der Liga beschlossen in American Professional Football Association (APFA). Erster Präsident wurde Jim Thorpe. Die Liga bestand zu Beginn nur aus 14 Teams. Nur zwei der urspünglichen 14 Teams sind auch heute noch dabei. Dazu zählen die Decatur Staleys (jetzt Chicago Bears genannt) und die Chicago Cardinals (jetzt Arizona Cardinals).
Das erste Spiel der Liga fand am 26. September 1920 statt als die Rock Island Independents die St. Pauls Ideals schlugen mit 48-0. Die erste komplette Spielwoche fand dann letztendlich am 3. Oktober 1920 statt. Im darauffolgenden Jahr konnten die Chicago Staleys erstmals den Titel gewinnen gegen die Buffalo All-Americans. Im Jahre 1922 entschied sich dann die APFA ihren Namen zu ändern in National Football League (NFL).
Im Jahre 1932 dann lagen die Chicago Bears (6-1-6) und die Portsmouth Spartans (6-1-4) gleich auf am Ende der Saison. Wer die Meisterschaft gewinnt entschied sich damals noch danach welches Team die meisten Siege hatte. Unentschieden wurden nicht mitgezählt. Bei einem Gleichstand gewann das Team welches das letzte Aufeinandertreffen der beiden Teams gewann. Dies ging allerdings zwischen den Bears und Spartans ebenfalls unentschieden aus. Das hatte zur Folge, dass kein klarer Gewinner der Meisterschaft für die Saison bestimmt werden konnte da dieser Fall bisher nicht vorgesehen war in den Regeln. Letztendlich entschied sich die Liga dazu ein Playoff Spiel der Chicago Bears gegen die Portsmouth Spartans durchführen zu lassen. Ursprünglich sollte das Spiel draußen stattfinden auf dem Wrigley Field in Chicago. Es schneite allerdings so stark und war auch dementsprechend kalt, dass die Liga beschloss das Spiel in das Chicago Stadium zu verlegen. Nachteil war, dass in dem Stadium kein vollwertiges Football Feld Platz fand. Daher wurden die Regeln etwas abgeändert. Das Spiel traf auf so viel Fan Interesse, dass die Liga beschliess von nun an jedes Jahr ein Championship Game stattfinden zu lassen. Dafür teilte die NFL die Liga ein zwei Divisions ein. Im Jahre 1934 wurden dann erstmals African Americans aus der Liga ausgeschlossen. Der Ban hielt 12 Jahre bis zum Jahr 1946 als der Druck von außen zu groß wurde und die Liga auch wieder schwarze mitspielen ließ.
Auch wenn die NFL von Beginn an die professionellste Liga war so hatte sie doch von Anfang an mit Wettbewerbern zu kämpfen. Vor allem in den 1930ziger und 40ziger Jahren musste sich die NFL gegen andere Ligen durchsetzen. Zu den Rivalen zählten etwa die American Football League oder auch die All-America Football Conference (AAFC) neben zahlreichen kleineren regionalen Ligen. 3 Teams aus diesen damals kleineren Ligen sind bis heute in der NFL vertreten. Dazu zählen die Los Angeles Rams, die Cleveland Browns und die San Francisco 49ers. In den 1950zigern hatte die National Football League (NFL) mittlerweile ein Monopol. Der einzige übrig gebliebene Wettbewerber war die Canadian Football Football League, die sich auch noch bis heute hält. Ihre Popularität reicht aber bei weitem nicht an die der NFL heran.
Im Jahre 1960 kam noch einmal die American Football League (AFL) auf. Diese fing an der NFL etwas Popularität und Spieler streitig zu machen. Im Jahre 1966 schließen sich dann aber beide Ligen zusammen. Der Zusammenschluss dauerte 4 Jahre. In diesen fand immer ein Championship Spiel der beiden Ligen gegeneinander statt. Der sogenannte Super Bowl. Den Super Bowl I und II konnten NFL Teams gewinnen. Nummer III und IV gingen an AFL Teams. Im Jahre 1970 war dann der Zusammenschluss der beiden Ligen abgeschlossen. Dies beinhaltete auch, dass die Liga von nun an aus 2 Conferences bestand der National Football Conference (NFC) und der American Football Conference (AFC). In der NFC waren hauptsächlich alle vormaligen NFL Teams. In der AFC spielten alle Teams der ehemaligen AFL.
Bis heute ist die National Football League (NFL) die populärste Liga in Nordamerika. Ihr Erfolg wird vor allem Commissioner Pete Rozelle zugeschrieben der die Liga von 1960-1989 leitete. Während dieser Zeit erhöhten sich die jährlichen Stadionbesucher von 3 Millionen auf 17 Millionen. Der Super Bowl im Jahre 1989 hatte dann auch schon 400 Millionen TV Zuschauer. Nachfolger von Pete Rozelle wurde Paul Tagliabue. Dieser leitete die NFL auch 17 Jahre bis zum Jahr 2006. In dieser zeit sorge er vor allem für lukrativere TV Verträge und 4 weitere Teams kamen in der Liga hinzu. Derzeitiger Commissioner der NFL ist Roger Goodell der die Liga vor allem sicherer machen will. Auch liegt sein Augenmerk darauf, dass Gehirnerschütterungen bei den Spielern vermindert bzw. vermieden werden.