Vor der regulären NFL Saison gibt es eine vierwöchige Preseason. Anschließend folgt die 17 Wöchige Regular Season. Die Preseason beginnt mit dem Pro Football Hall of Fame Game das im Fawcett Stadium in Canton gespielt wird. Jedes team muss 4 Preseason Games spielen zwei davon im eigenen Stadion. Ausnahme sind die Teams die sich am Hall of Fame Game oder dem American Bowl beteiligen sie müssen sogar 5 Preseason Spiele spielen. Die Ergebnisse der Presason Games werden nicht gewertet. Daher fokussieren sich die Coaches in den Preseason Games sehr darauf ihr zukünftiges Team für die Saison zu finden. Oft werden die Preseason Games von den Fans kritisiert da Top Spieler geschont werden aus Angst vor Verletzungen.
In der regulären Saison spielt jedes Team 16 Spiele gegen 13 unterschiedliche Gegner. Wer gegen wen spielt wird von einer vordefinierten Formel bestimmt. Insgesamt finden 256 Spiele in der Saison statt. Die Saison startet in der Woche nach Labor Day und dauert bis eine Woche nach Weihnachten. Eröffnet wird die Saison häufig vom Titelverteidiger in einem Prime Time Game.
Die meisten NFL Spiele finden Sonntags statt. Daneben gibt es noch das Monday Night Game und das Thursday Night game. Freitags und Samstags wird nicht gespielt (mit Ausnahmen am Saisonende) da diese Tage für College und Highschool Football vorgesehen sind.
In einer Division spielen alle 4 Teams ihre 16 Spiele gegen 14 gemeinsame Gegner. Gegen die Divison Gegner finden sogar 2 Spiele je Team statt. Ein Heimspiel und ein Auswärtsspiel. Die restlichen Spiele werden nach einem rotierenden System vergeben. Die 2 intraconference Spiele je Saison werden durch die Tabellenposition der letzten Saison bestimmt. So spielt der letztjährige Tabellenerste auch nur gegen einen Tabellen ersten des Vorjahres. Jedes Team hat also pro Saison mindestens 16 Spiele und eine sogenannte Bye Week. In der Woche hat das Team spielfrei.
Zum Ende einer Saison steht bereits fest wer im nächsten Jahr gegeneinander spielt. Allerdings werden die exakten Termine erst viel später im Jahr vergeben. Da es unter anderem von anderen Großevents abhängt und auch die Länge der major League Baseball Saison spielt eine Rolle.
Nach dem Ende der regulären Saison folgen die Playoffs. Die verbleibenden 12 Teams spielen dabei im KO System bis zum Gewinn des Super Bowl. Für die Playoffs qualifizieren sich 6 Teams aus jeder Conference. Dazu zählen die 4 Gewinner der Divisions und 2 wild card teams (mit dem besten Ergebnis). Die Spielpaarungen werden dann basierend der Ergebnisse der regulären Saison angesetzt. Die Division Gewinner zählen dabei immer höher als die wild card Teams. Die Top 2 Teams aus jeder Conference bekommen in der ersten Playoff Woche sogar eine Bye Week an der sie nicht spielen müssen. Die verbleibenden 4 Teams aus jeder Conference spielen dann die sogenannte wild card Round. Die Gewinner der wild card Round ziehen in die Divisional Round ein. In der nächsten Runde spielen sie dann um die Conference Championships. Die Gewinner der NFC und AFC Championship Games spielen dann im Super Bowl.